16强抽签仪式将于12月13日19：00（北京时间）在瑞士尼翁的欧足联总部举行。相关规则如下：
种子队的确认：各小组第一为种子队，小组第二为非种子队。
回避原则：同一个国家的球队在16强比赛中不会相遇，小组赛中同组的两支队也不会被抽到一起。
比赛相关：抽中的两只队伍进行主客场共两场比赛，其中首回合的比赛在2022年2月份的中下旬进行，次回合的比赛在2022年3月份的中上旬进行.其中最重大的改动在于实行了多年的客场进球规则被废除，因此无论每支球队在主场和客场的进球数如何，2回合180分钟的比赛结束后，如果双方总比分是平局，则不再计算客场进球数，而是进行30分钟的加时赛。如果加时赛仍然没有分出胜负，将进行点球大战。
比赛规则的改变意味着鼓励进攻，以往在客场取得进球后，回到主场之后的球队相对会选择保守的踢法，让比赛的观赏性大打折扣。按照抽签规则，可能产生几组很有意思的对决：巴黎圣日耳曼和曼联，梅西对C罗,这个将引爆收视率.拜仁慕尼黑对巴黎圣日耳曼，无论是2:8还是0:3，相信都在梅西心里留下了阴影，而巴黎圣日耳曼的欧冠冠军之梦也曾被拜仁亲手粉碎，相信这是一场“仇人见面，分外眼红‘的比赛。
