【药源解析】：这两个试验招募人群和试验设计有诸多不同。KN189 只招募非鳞癌、没有按 TMB 分组、而且允许对照组进展后交叉用药，而 CM227 包括鳞癌和非鳞癌、PFS 用 TMB 分层、OS 按 PD-L1 分层、进展后不允许交叉用药。另外因为不是同一试验所以病人基线可能存在其它区分，所以不能说明 NIPI 比 Keytruda/ 化疗组合差。但是这两个组合可能永远不会头对头比较，医生使用药物时只能根据已有信息，这令 NIPI 组合处于不利位置。
除了数字上的疗效差异，CM227 还有几个不利因素。这个试验最初设计并未用 TMB 分层，虽然在揭盲前得到 FDA 恩准改变设计、但这种做法得到的数据在过去难以作为产品上市根据。TMB>10/MB 是个缺少根据的选择因为通用高 TMB 阈值设在 20，施贵宝这样选择可能是为了最大化适用人群。CM227 的一个二级终点是比较 Opdivo 单方与化疗比较，这个终点的人群选在 TMB>13/MB，这就更令人匪夷所思。虽然 PFS 是按 TMB 分层、但 OS 却按 PD-L1 分层，这也遭到一些质疑。TMB 如果真能预测应答那么 OS 也应该按这个标记分组。TMB 虽然现在看比较可靠，但还需要进一步确证。即使 NIPI 组合根据这个试验可以上市在真实世界，使用中也面临一些挑战。现在肺癌有近 30 种常见变异，而这些变异不大可能免疫原性都一样，所以变异数量固然重要但是哪些变异可能更重要。测量这些变异不仅比测 PD-L1 贵很多（估计 10 倍），更主要的是测试变异需要更长时间，据估计需要 2 - 6 周，这对于晚期肺癌患者治疗是个障碍。
Opdivo 在这个人群缺少单方活性也是一个不利因素。最近 KN042 显示 Keytruda 比化疗在 PD-L1>1% 的一线肺癌患者延长总生存期，但 Opdivo 现在尚未显示单方优势，CM026 的亚组分析显示 Opdivo 单方在 PD-L1 高表达人群也无生存优势。Yervoy 也没有肺癌单方优势，所以 NIPI 组合将面临更严格的审查。虽然 CM227 通过 TMB 过滤达到 PFS 终点，比阿斯列康的同类组合好一点，但现在尚未 OS 数据，如果不能显示 OS 优势将面临严重挑战。另外 Yervoy 价格很高、但毒性比化疗也不低，而培美曲塞即将专利过期，这也对 NIPI 不利。CM227 包括鳞癌所以如果批准人群更大，这是个优势。
